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自噬和炎癥性腸病的關系及其治療新成果

時間:2019-10-10 來源:重慶醫學 作者:許琳,繆應雷 本文字數:8452字

  摘    要: 自噬是機體實現物質再循環、維持細胞代謝平衡及內穩態的過程。自噬參與細胞內多種重要功能的調節,其作用機制復雜,涉及多種信號通路和免疫反應的調節。炎癥性腸病(IBD)是一類腸道慢性炎癥性疾病,該病易反復,治療費用高,目前尚無徹底根治的方法,給社會和家庭造成了極大經濟負擔。目前,藥物治療是IBD治療的主要手段,但IBD的藥物治療作用機制不清,部分藥物不良反應較大,很大程度地局限了IBD的治療。隨著自噬研究的深入,發現IBD的發生與自噬關系密切。研究表明,自噬調節異常增加了IBD患者的臨床易感性,另一方面,部分IBD的治療藥物參與了自噬調節,提示IBD藥物療效的發揮可能通過自噬調控來實現,調節自噬有望成為IBD治療的新靶點。為此本文就近年來IBD與自噬的關系及自噬相關的IBD藥物治療新進展進行綜述。

  關鍵詞: 自噬; 炎癥性腸病; 藥物療法; 研究進展;

  Abstract: Autophagy is a progress in which the body recycles the materials, maintains the balance of cell metabolism and homeostasis. Autophagy is involved in the regulation of many important functions in cells, and its mechanism is complex, involving in the regulation of many signaling pathways and immune responses. Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic intestinal inflammatory disease, which is easy to recur with high treatment cost, at present, there is no radical cure method, which causes great economic burden to the society and families. At present, the drug therapy is the main means of IBD therapy, but the mechanism of IBD drug therapy is unclear, and the side effects of some drugs are large, which greatly limit the treatment of IBD. With the deepening of autophagy research, it is found that the occurrence of IBD is closely related to autophagy. The studies have shown that abnormal autophagy regulation increases the clinical susceptibility of IBD patients. On the other hand, some IBD drugs are involved in autophagy regulation. All of these suggest that the efficacy of IBD drugs may relate to autophagy regulation, and the regulation of autophagy is expected to be a new target for IBD treatment. Therefore this paper reviews the relationship between IBD and autophagy as well as the new progress in autophagy related IBD drug therapy.

  Keyword: autophagy; inflammatory bowel disease; drug therapy; research progress;

  炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一類緩解與復發交替的腸道慢性炎癥性疾病,它主要包括克羅恩氏病(Crohn’s Disease,CD)、潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis,UC)及未定型的IBD。該病易反復,治療花費大,且目前尚無徹底根治的方法,給社會和家庭造成了極大經濟負擔。現有的治療IBD的藥物包括:糖皮質激素、氨基水楊酸制劑、巰嘌呤類、免疫抑制劑和生物制劑幾類。隨著美國克羅恩與結腸炎基金會(The Crohn’s and Colitis Foundation of America,CCFA)優化藥物治療方案的提出,分層、個體化治療IBD的觀念更加深入人心[1]。為了改善現有藥物的效用、減少不良反應的發生及更有針對性的治療,就需要深入了解這些藥物在IBD治療中的具體作用機制。全基因組關聯分析(Genome-wide association studies, GWAS)研究表明,多個CD的易感基因位點與自噬缺陷存在相關性[2],查閱文獻發現治療IBD的部分藥物也作用于自噬,提示IBD藥物療效的發揮可能通過自噬調控來實現。因此,本文對自噬與IBD之間的關系研究進行闡述,并對自噬相關的IBD藥物治療新進展進行總結,以期為IBD的治療研究提供新思路。

  1、自噬

  自噬是一種機體降解過多蛋白質及損壞、衰老的細胞器,以此實現機體物質的再循環、維持細胞代謝平衡及內穩態的過程。自噬參與細胞內多種重要功能的調節,包括細胞生長、分化、存活、衰老以及免疫反應,因此,自噬調節異常與多種疾病相關。自噬包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬三種類型,其中以巨自噬研究較多,本文的自噬即指巨自噬。
 

自噬和炎癥性腸病的關系及其治療新成果
 

  激活自噬的因素有很多,包括饑餓、低氧、感染和應激等。與自噬相關的主要信號通路為:哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體1(Mammalian target of rapamycin,mTORC1)、B細胞淋巴瘤/白血病基因-2(B cell lymphoma/leukemia gene 2,Bcl-2)和腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase,AMPK),其中mTORC1在抑制自噬中發揮著重要作用,磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)以及迅速加速纖維肉瘤蛋白(rapidly accelerated fibrosarcoma,RAF)/絲裂原活化的細胞外信號調節激酶(mitogen activated extracellular signal regulated kinase,MEK)/細胞外信號調節激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)等信號通路能通過對mTORC1的激活而發揮抑制自噬的作用[3]。Bcl-2與Beclin1結合形成的蛋白復合體能夠抗凋亡、抑制自噬[4]。而在應激條件下,c-Jun氨基末端蛋白激酶-1(c-JunN-terminalkinase,JNK-1)介導Bcl-2發生磷酸化,誘發Beclin1-Bcl-2復合體解離進而激活自噬[4]。因此,Bcl-2磷酸化在機體自噬和凋亡中起著“開關”的作用,以此來防止外界長時間應激刺激給鄰近細胞帶來的損傷[4]。相反地,細胞內增加的ATP能激活AMPK,而AMPK能抑制mTOR的活動進而激活自噬[5]。

  2、自噬與IBD的發生

  自噬在免疫調節中起著多種作用,自噬異常常與多種疾病的發生相關,這些疾病包括神經退行性疾病、肥胖與糖尿病、慢性炎癥性疾病、癌癥、感染和衰老等[6]。自噬在IBD的發病機制中也同樣發揮著多重作用,深入地理解這些發病機理將有助于IBD的優化治療[7]。目前,IBD的病因涉及環境、遺傳、免疫及腸道菌群等多個方面,因此,本文將從IBD的病因入手闡述自噬與IBD的關系。

  2.1、自噬基因多態性與IBD

  過去十多年的基因組學研究發現了自噬相關基因和CD的發生之間存在生物信息學聯系,如核苷酸寡聚化結構域-2(Nucleotide-binding oligomerization domain 2,NOD2)、自噬相關基因16L1(autophagy related 16 like 1,Atg16L)、免疫相關p47鳥嘌呤三磷酸酶(immunityrelated p47 guanosine triphosphatase,IRGM)等。其中NOD2屬NOD樣受體(NOD-likereceptors,NLRs)蛋白家族,其功能類似為胞內細菌傳感器,在腸道上皮細胞中參與細菌胞壁肽聚糖誘發自噬的過程[8]。NOD2有三個變異體,包括兩個錯義突變和一個移碼突變,這三個主要變體都與CD的發病機制明顯相關[9]。T300A是Atg16L基因的一個變異體,它在自噬體形成中起著重要作用,同時也被認為是CD的危險因素[10]。全基因組關聯分析研究顯示IRGM的變體與CD相關,IRGM的基因多態性增加了CD發生的風險[11]。大量研究顯示這些基因的變異體可能在有害物質的清除功能障礙方面與CD的發生之間存在聯系,包括抗原呈遞障礙、前炎癥因子的過量表達等都可能與CD的發病機制有關。此外,白細胞介素-23受體(interleukin-23 receptor,IL-23R)、X 連鎖凋亡抑制因子(X-linked inhibitor of Apoptosis,XIAP)、富亮氨酸重復激酶-2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)、Unc-51自噬激活激酶1(Unc-51 like autophagy activating kinase-1,ULK1)、維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)、肌維管束相關蛋白3(Myotubularin related protein 3,MTMR3)都是與IBD相關的自噬基因變體、蛋白[2]。

  2.2、自噬異常與免疫異常

  正如前面所討論的,基于基因組學的研究,發現自噬基因的多態性與IBD的相關,在這部分基因中有的基因能夠相互作用且具有免疫相關性,這就提示我們,自噬與免疫反應的各個階段可能存在著一定聯系。病原微生物誘導自噬的發生可能是始于NOD2和Toll樣受體(Toll-like receptors ,TLRs)的激活[12]。NOD2能夠募集自噬蛋白Atg16L1到細菌進入細胞質膜的位點,促進胞內病原菌的自噬清除[13,14]。TLRs是Ⅰ型跨膜蛋白質,屬于模式識別受體中的一類,TLRs參與誘導自噬的發生,并且將自噬與固有免疫聯系在了一起[15]。目前,自噬相關基因IRGM在IBD中的作用還不清楚,但是它可能影響了多種免疫反應過程,包括胸腺選擇(thymic selection)、T細胞穩態維持、腸道入侵細菌的直接清除或調節細胞死亡與腸道組織炎癥[11]。IBD的發生與抗原呈遞缺陷之間存在明顯關系。對攜帶NOD2或Atg16L1變異體的CD患者進行研究,這類患者的樹突狀細胞表現出明顯的主要組織相容性復合體Ⅱ類分子(major histocompatibility complexes classⅡ, MHC Ⅱ)抗原呈遞缺陷[13]。異常的自噬干擾了抗原呈遞過程,在體外小鼠實驗中,Atg7缺陷的小鼠樹突狀細胞不能夠刺激CD4+T細胞的激活[16] 。這些研究表明,自噬功能缺陷影響了抗原呈遞、T細胞的激活等適應性免疫反應的不同階段。

  2.3、自噬異常與腸道菌群失調

  近年來研究表明,腸道菌群失調與IBD的發生有關,其中黏附侵襲性大腸桿菌(Adherent-invasive Escherichia coli,AIEC)為最受關注的IBD致病菌之一,它常定植于CD患者的回腸黏膜及損傷部位[17]。那么在IBD患者的病變組織中致病菌過度生長,這一現象是否與自噬異常引起胞內細菌清除障礙相關呢?有研究證實了這一點,研究者發現與Atg16L1基因位點無變異的對照組相比,Atg16L1基因位點出現風險變異體的CD患者末段回腸的病變組織中三種致病微生物群更為豐富,它們分別是大腸桿菌屬、類桿菌屬和梭菌屬[18]。在NOD2變異體的CD患者樹突狀細胞中也發現類似的AIEC自噬清除障礙[13]。與Atg16L1和NOD2基因位點類似,IRGM表達的下降也會導致自噬抑制,從而引起AIEC細菌不受控制的復制增殖;另外,在CD患者的腸粘膜中,IRGM的過量表達會干擾了自噬體的成熟,同樣有助于胞內細菌的定植增殖[19]。

  3、 IBD治療藥物的作用機制與自噬的關系

  目前常用于IBD的治療藥物主要包括糖皮質激素類、氨基水楊酸制劑類、巰嘌呤類、免疫抑制劑類及生物制劑五類,這些藥物治療IBD的具體作用機制仍不完全清楚。雖然IBD治療藥物與自噬調節的關系在IBD患者中的研究較少,但近年來一些文獻對這些藥物在其他疾病和不同的細胞類型中的作用作了研究,發現部分IBD治療藥物與自噬調節存在直接或間接的關聯,這些藥物的作用機制涉及mTORC1、NFκB、Akt、ERK等信號通路和免疫反應的不同階段[20]。

  糖皮質激素治療IBD的同時也用于淋巴惡性腫瘤的治療,研究表明激素能誘導未成熟的T淋巴細胞自噬,這種自噬出現與mTORC1的抑制有關[21]。另外,在老鼠惡性腫瘤模型中柳氮磺胺吡啶減少了自噬的發生,這可能是由于柳氮磺胺吡啶對NFκB通路的抑制作用進而影響了自噬過程[22,23]。Han HY等人研究[24]發現,在口腔鱗狀癌細胞株研究中,柳氮磺胺吡啶能通過對Akt通路的抑制和ERK通路的激活誘導了自噬性細胞死亡。有研究表明,在老鼠的巨自噬過程中,TNF-α能增加線粒體自噬,而線粒體自噬則進一步激活巨自噬,最終導致線粒體蛋白降解,并在巨自噬細胞表面通過MHCⅠ呈遞給T細胞[25]。這些關于IBD藥物的研究雖然不能證明自噬與IBD的治療之間存在直接關系,但從中我們能發現IBD藥物功能的發揮似乎與自噬調節存在一定的聯系。

  4、 自噬相關的IBD藥物治療進展

  近年來,多項研究顯示自噬調節缺陷會增加IBD發生的風險,提示恢復/增強自噬調節可能成為新的藥物治療靶點而使IBD患者受益。mTOR信號通路是自噬激活反應中的關鍵步驟,因此抑制mTOR激活可能作為一個潛在的治療靶點。研究顯示,兩種mTOR抑制劑(雷帕霉素、依維莫司)在治療難治性CD患者中表現出一定療效[26]。最近研究發現,TNBS誘導的腸炎小鼠在分別使用雷帕霉素、海藻糖和甜菜苷干預后,檢測到三者均阻止了TNBS誘導的自噬流消減、減少了前炎癥因子的表達,進而小鼠腸道炎癥減輕、腸炎癥狀得到改善[27]。其中雷帕霉素和海藻糖,均屬于mTOR依賴型自噬激活劑,甜菜苷則為一種天然的生物抗氧化劑,它能起到減輕氧化應激、調劑自噬的作用[27]。自噬也能夠被天然的產物或化合物調控,近期研究表明褪黑素能通過ROS-MST1信號通路調節自噬,并能減輕DSS造模小鼠的腸道炎癥,延長其生存期[28,29]。維生素D屬于天然化合物,它能夠通過調節Atg16L1和NOD2的表達來調控自噬反應,腸道的維生素D受體減少將引起潘氏細胞功能異常、病原菌清除缺陷和腸道菌群失衡[30]。這些研究顯示適當的補給維生素D可能有益于IBD患者的治療。

  生物制劑常用于難治性或激素依賴的CD患者的治療,抗TNF-α治療CD的主要機制是誘導T細胞的凋亡。研究發現,攜帶ATG16L1 T300A基因變體的IBD患者與阿達木單抗治療之間存在相關性,即該類患者更需要阿達木單抗的治療,這項研究提示將IBD患者的基因組成分型或許將有助于內科醫生對個體化治療方案的優化[31]。髓樣細胞觸發受體-1(Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 ,TREM-1)屬于免疫球蛋白超家族成員,在炎癥類疾病中TREM-1能激活炎癥信號通路,引起多種炎癥介質的分泌,擴大炎癥反應。研究發現,TREM-1抑制劑通過恢復受損的自噬活動,從而減輕了小鼠腸炎的嚴重程度,有望成為治療IBD的新靶點[32]。

  綜上所述,自噬是機體維持細胞代謝平衡和內穩態的重要過程,它參與體內多種信號通路的調控及功能的發揮。自噬調節異常可能導致包括IBD在內的多種疾病的發生。近年來,IBD的發病率逐年上升,藥物治療雖是誘導IBD緩解的主要手段,但IBD的藥物治療療效有限,部分難治病例仍然不能通過藥物得到有效控制,IBD的治療研究任重而道遠。目前,深入研究IBD的發病機制、探尋新的治療靶點是IBD研究的重要方向。自噬與IBD的發生關系密切,通過調節自噬能使腸道炎癥得到改善,自噬調節可能成為IBD治療的新靶點。自噬與IBD的具體作用機制以及藥物療效的發揮與自噬的聯系需要未來進一步深入研究。

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    論文來源參考:許琳,繆應雷.自噬與炎癥性腸病藥物治療的研究進展[J/OL].重慶醫學:1-6[2019-10-10].http://kns.cnki.net/kcms/detail/50.1097.R.20191009.1032.010.html.
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